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2018年1月22日,张龙课题组在Nature Immunology上发表题为“Tumor-derived exosomes antagonize innate antiviral immunity”的研究论文,揭示肿瘤外泌体在宿主固有免疫失衡中的重要作用,并阐明了关键分子机制。

与正常人相比,一部分恶性癌症患者会出现机体免疫系统失衡。部分肿瘤病人会出现免疫力低下,容易感染病毒性疾病因而出现、甚至死于并发症。但目前对于这一部分恶性肿瘤病人为何会出现固有免疫力低下缺乏研究。为探索其中的原因与可能的机制,研究人员建立了体外和体内实验模型,发现恶性肿瘤细胞往往能够通过分泌大量外泌体抑制宿主固有免疫。进一步通过体外外泌体的大量获取和质谱研究,研究人员证实恶性肿瘤细胞外泌体大量含有并能传递活化型的EGFR抑制宿主细胞一型干扰素的产生。 高度活化的EGFR能引起MEKK2活化、IRF3的Ser173的磷酸化和与之偶联的Lys77发生K33-链连接的泛素化,从而破坏IRF3的核定位功能因而抑制一型干扰素的产生。该工作不仅首次揭示了部分肿瘤病人固有免疫低下的原因,同时阐明了可能的分子机制,具有重要的临床意义,能够为晚期癌症病人的治疗提供一个新的策略和理论依据。外泌体领域是一个新的研究方向,其未知的生理病理功能亟待研究;因此,该项研究也为外泌体的功能解析提供了新的方法和新的探索方向。

浙江大学生命科学研究院张龙课题组和苏州大学周芳芳课题组博士研究生高亮、硕士研究生王林、博士研究生代通、博士后金珂和博士研究生张正奎为共同第一作者,浙江大学张龙教授为本文的通讯作者,苏州大学周芳芳教授为共同通讯作者。该项研究得到了科技部"蛋白质机器与生命过程调控"重点研发计划“肿瘤外泌体:介导肿瘤筑巢和转移的蛋白质机器”(2016YFA0502500),国家自然科学基金(31701232,31571460,31471315,31671457和91753139),浙江省杰出青年基金(LR14C070001)以及江苏省自然科学基金(BK20150354)等项目资助。

2017年12月13日,张龙课题组在Nature Communications杂志上在线发表题为“Breast cancer metastasis suppressor OTUD1 deubiquitinates SMAD7”的研究论文。该文章发现了新的肿瘤转移抑制因子OTUD1(OTU domain-containing protein 1),并阐明其抑制肿瘤转移的分子机制,证实该因子抑制功能的丢失将会促进肿瘤的恶化。

肿瘤转移是导致癌症病人死亡的一个非常重要的原因,多达90%的实体瘤患者死于肿瘤转移。为探究新的转移关键因子,研究者建立了小鼠体内肿瘤转移的筛选模型,通过体内筛选去泛素化酶shRNA文库,发现了一个新的肿瘤转移抑制因子去泛素化酶OTUD1。

通过功能实验,研究者发现OTUD1是通过抑制肿瘤干性来拮抗肿瘤转移的,并且其功能依赖于去泛素化酶活性。进一步研究发现,OTUD1靶向转移生长因子β (TGF-β)信号通路,通过分子机制的探究,发现OTUD1去泛素化TGF-β信号通路的主要抑制蛋白SMDA7,一方面OTUD1去泛素SMAD7的K48泛素化链从而稳定SMAD7的蛋白水平,另一方面特异性的切除SMAD7上的K33泛素化链,稳定SMAD7-SMURF2复合物的形成从而促进TβRI降解。OTUD1抑癌功能的丧失与病人的不良预后呈正相关。

此项研究不仅发现了调控肿瘤转移新的抑制因子OTUD1,而且揭示了OTUD1如何通过去泛素化SMAD7抑制TGF-β信号的分子机制,解释了在晚期肿瘤中OTUD1抑制功能的丢失促进了TGF-β向促癌功能的转变,对临床预防肿瘤恶化和抗癌药物的研究提供了重要的理论支持。体内基因筛选将OTUD1鉴定为乳腺癌转移的抑制因子(Left panel) 。OTUD1去泛素化SMAD7的K48泛素化链稳定SMAD7;去泛素SMAD7的K33泛素化链,稳定SMAD7-SMURF2复合物促进TβRI降解抑制TGF-β信号通路(middle&Right panels)

张龙实验室博士生张正奎,硕士生范瑶和已毕业博士生谢枫是该文的共同第一作者,张龙教授是本文的通讯作者。该研究受到科技部"蛋白质机器与生命过程调控"重点专项、国家自然科学基金、浙江省重点研究发展项目、浙江省杰出青年基金等项目资助。