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传统的方法治疗自身免疫疾病通常采用非特异性和诱导型方法进行免疫抑制。最近,Cesares 及其同事在Nature上发表一项研究结果表明:包含自身免疫疾病相关多肽的纳米粒子结合II型MHC(pMHC-NPs)在体内能够诱导具有调节功能的特异抗原T细胞。这种方法在不影响免疫力的条件下,在小鼠模型中能够抑制类风湿性关节炎(RA)、1型糖尿病(T1D)和多发性硬化症(MS)发生。

Nature:纳米粒子助力治疗各种自身免疫疾病新疗法-不影响免疫力

自身免疫性疾病起因于慢性T细胞和B细胞对自身抗原的反应。这个过程的核心是自体抗原反应CD4 和辅助T细胞(TH),这种细胞能够协调其他免疫细胞发挥作用。相反,CD4+ T细胞包含FOXP3+CD4+CD25+调节性T细胞和 FOXP3–CD4+CD25–TR1肌成纤维细胞,这种细胞具有调节功能,能够抑制炎症进程。

Nature:纳米粒子助力治疗各种自身免疫疾病新疗法-不影响免疫力

基于慢性自体抗原将自体反应T细胞转化为负反馈循环的调节性T细胞这种假设,作者设计覆盖有2.5mi/IAg7pMHC复合体的纳米粒子,作为已知目标抗原用于非肥胖糖尿病T1D小鼠。用这些pMHC-NPs纳米粒子每周2次进行静脉注射,5周后,动物开始产生类似FOXP3 -TR1-表型的特异抗原CD4+T细胞,并使血糖恢复稳定。当纳米颗粒覆盖包含非肥胖糖尿病(NOD)特异自体抗原多肽的pMHC复合物取得了类似结果;而不加涂层的纳米颗粒、pMHC单体、多肽、覆盖纳米粒子的多肽或覆盖微粒的多肽均没有效果。

Nature:纳米粒子助力治疗各种自身免疫疾病新疗法-不影响免疫力

类似的策略也曾用于自身免疫脑膜炎小鼠进行反向麻痹实验(EAE,一种MS模型),及减少胶原诱导性关节炎的关节炎症(CLA,一种RA模型)。这种效果是严格依赖于自身特异抗原疾病与MHC复合体的存在,这种纳米粒子在EAE模型中有效果,而在CLA模型中没有效果。

然而,针对这种疾病除了利用自身特异抗原诱导疾病产生治疗活性外,揭示pMHC-NPs 的治疗效果是针对特异疾病,抗原表位存在致病作用。进一步体外转移实验表明,pMHC-NPs通过全身性扩展促进自体反应CD4 +T细胞分化成TR1肌成纤维细胞。TR1肌成纤维细胞通过分泌白介素-10(IL-10)、转化增长因子-β (TGFβ) 和IL-21抑制自体反应辅助T细胞和细胞毒性T细胞。

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此外,TR1肌成纤维细胞诱导管理型B细胞的形成和扩张,并通过抗原递呈细胞下调促炎介质的产生。重要的是, 利用pMHC-NP治疗急性病毒感染小鼠的效率与未经治疗小鼠相比,没有损坏一般的免疫力。这种接近于人类疾病的潜在可行性通过使用pMHC-NPs相关的非肥胖糖尿病(NOD)T1D小鼠得到证实,这种小鼠由来自于T1D患者的外周血单核细胞构成,带有严重的联合免疫 Il2rg–/– 缺陷。

作者认为,pMHC-NPs通过促进预激活的自体反应CD4+ T细胞转化成TR1肌成纤维细胞,可能是一种新的治疗方法,能够解决复杂的自身免疫疾病和器官特异性疾病,而不影响免疫力。

参考文献:

1.Nanoparticles engineered for antigen-specific immunotherapy(2017).