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「Nature子刊」生物信息学助力发现新的抗生素!

我们都知道目前超级细菌抗生素耐药成为困扰人类健康的重要的问题,如何发现更多的抗生素成为解决这一问题的法宝。

基因组挖掘揭示了一种来自肺炎克雷伯杆菌的新的核糖体合成和翻译后修饰的肽(RiPP)。这种新的抗生素通过阻碍肽出口通道来抑制细菌核糖体,其模块化特性为抗菌药物的未来工程提供了独特的机会。

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抗生素的发现通过为细菌感染提供快速有效的治疗来改变现代医学,否则会危及生命。此后,抗生素成为全球最常见的处方药之一。不幸的是,这种广泛使用也导致抗生素抗性细菌的兴起,包括耐多种抗生素类的细菌。由于新抗生素发现的速度放缓,复合多药耐药性细菌感染的威胁更加复杂。因此,这种日益增长的细菌抗生素耐药性是一个关键的公共卫生问题,威胁到对当前被认为是理所当然的现代医疗程序施加严重制约。 Metelev等人报告了通过基因组挖掘鉴定来自肺炎克雷伯杆菌的新的RiPP克利唑霉素(KLB)。 RiPPs调节多样的生物功能,并作为抗生素和食品防腐剂商业化使用,常常用于成像研究。噻唑/恶唑修饰的微生物(TOMM)是有前途的RiPP成员,其化学结构异常高度变异(例如,微生物B17,蓝细菌和硫肽)。然而,它们作为新型抗生素的使用未被探索。在这项研究中揭示了RiPP化学空间的巨大差异和KLB的模块化性质为新的治疗提供了令人兴奋的机会。

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用于鉴定新抗生素的传统方法需要在实验室培养细菌的能力。然而,并不是所有的细菌都可以被培养,即使可以,这些微生物也不会在实验室生长条件下产生抗生素。另一种强有力的方法是系统地搜索可能表达化学多样化抗生素的RiPP编码基因簇的微生物基因组。高通量基因组技术的进步和数千个微生物的生物信息学分析可能允许鉴定新型RiPP的生物合成途径。这种方法的潜力比一次复合或一种细菌应变效率要高得多。

Metelev等人利用这个令人兴奋的新发现流程和microcin B17作为模板寻找类似的TOMM,发现了同源基因簇中编码的同源基因,其中还包含一个以前未知的TOMM。这种新化合物KLB是在其N末端具有独特的六元脒环的线性含唑的23-残基肽。 KLB对一些革兰氏阴性细菌具有抑菌活性,并且具有对特定细菌转运蛋白摄取细胞的依赖性。使用生物化学结构探测和X射线晶体学,作者已经确定KLB通过在大核糖体亚基上的肽出口隧道中结合来抑制蛋白质合成(图1)。

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尽管这种结合位点与其他出口通道靶向抗生素如大环内酯类重叠,KLB以不寻常的方式与核糖体相互作用。而以前特征的抗菌肽包含与核糖体RNA磷酸酯骨架相互作用的带正电荷的化学基团,KLB代替与23S核糖体RNA形成广泛的堆积相互作用。此外,KLB通过几乎完全阻挡新生链路径来防止平移伸长。 KLB在体外抑制蛋白质合成只需要其23个残基中的前14个。然而,含有三个噻唑/恶唑环的相同的N-末端片段对完整的细菌细胞是无活性的。这一发现表明KLB C末端负责细胞摄取。

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这种生物信息学与结构生物学紧密结合的方式,为未来开发多种抗生素以及生物药物提供了前所未有的机遇!