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个性化治疗性癌症疫苗的未来新趋势

治疗性癌症疫苗的开发已为许多人研究了几十年。尽管许多疫苗能诱导免疫对抗肿瘤抗原,但这些疫苗的临床疗效仍然很低。最近两项临床试验的结果强调个性化疫苗接种策略的潜力,使通过高通量方法识别免疫原性肿瘤新抗原成为可能。因此,治疗性癌症疫苗可能很快就会发展成为主流。

抗感染疫苗——医学上预防疾病的巨大成功之一。这些疫苗是被设计出来的产生体液(基于抗体的)免疫,大部分都是在经验中发现的。相比之下,治疗性疫苗被设计用于治疗一种已建立的疾病,比如癌症,主要诱发细胞(基于T细胞)免疫反应。第一个为人类注射疫苗对抗癌症的尝试是在一个多世纪前制造的。在20世纪50年代,利用小鼠研究揭示利用化学物质诱导肿瘤免疫原性并能引发治疗性免疫。从那时起,许多研究团队都在努力定义这些反应机制,Robert Schreiber提出癌症免疫和免疫编辑概念的“三个Es”,分别是消除、平衡和逃逸。这一共同促进和共同抑制途径的发现控制免疫反应范围导致免疫检查点抑制剂的发展,如抗PD-1抗体,能够对抗肿瘤逃逸。抗癌治疗中的免疫检查点抑制剂治疗已经建立一个重要的角色;他们的临床效果,可以应用在不同的癌症中,通常与很高的突变率相关,反过来,也与肿瘤相关抗原(TAA)特异T细胞的存在相关联。

只有一小部分癌症患者对这种治疗方式有反应,然而,这可能反应在其他方面因子如T细胞的低患病率。因此,通过接种疫苗,TAA特异性T细胞的扩张有可能提高免疫检查点抑制剂的临床反应率。

疫苗由抗原和佐剂组成——也就是,形成免疫反应的抗原递呈细胞的激活剂。

这两个组成部分仍然是围绕癌症疫苗最佳设计的问题焦点。许多小鼠临床研究提供了癌症疫苗价值的充足证据,但这种方法的临床翻译,及接种疫苗诱发的治疗免疫抗原识别证明具有挑战性。各种候选癌症抗原包括对抗T细胞耐受性的非突变蛋白质是不完整的,可能是围绕中心和外部免疫耐受性的组织限制表达轮廓。其他类包括完全良性人源细胞多肽、非自体抗原或新抗原。非自体抗原来源于病毒,例如人乳头瘤病毒(HPV),这些抗原在不同的个体之间是常见的,因此,一种个性化的疫苗接种方法不是必需的。近十年前,接种长的疫苗,HPV衍生的多肽和佐剂对于激发上皮宫颈瘤患者治疗性T细胞免疫,与HPV的清除和肿瘤退化相联系。新抗原是由特异癌症DNA改变创造并产生了独特的蛋白序列。这些新抗原的鉴定通过NGS的出现而成为可能,能够对肿瘤的RNA和DNA进行有效测序,及用于预测MHC 1型和2型蛋白多肽的绑定。一般来说,新抗原对每个病人是独一无二的,尽管患者在错配修复酶有大量异常的常见体细胞突变的缺陷,这似乎预示着对于抗PD-1抗体的治疗反应在不同的癌症里。一些肿瘤,包括大多数黑色素瘤,有高突变率,但是否这反映在新抗原上产生还有待建立。的确,某些标准需要满足创造新抗原的突变:它们必须存在经过抗原递呈机制的多肽中;突变的多肽必须与存在于T细胞的高效亲和力的MHC蛋白结合;MHC结合的突变多肽必须被患者的T细胞所识别。

那么,癌症疫苗的下一发展阶段是什么呢?需要更多的患者根据实际情况评估这些疫苗的治疗活性。这些研究还需要优化这些疫苗成分的本质,评估多肽对RNA依赖方法的相关优势,并发展组合治疗,评估他们的剂量,最佳用药时间。未来的免疫研究将改进疫苗反应机制和他们的临床疗效。根据两组临床试验显示,大部分反应监到CD4+,而不是CD8+,T细胞,强调进一步的研究需要揭示特异T细胞亚群的位置(血液、肿瘤或淋巴细胞),及癌症控制下的功能。此外,是否所观察到的反应可归因于激活记忆T细胞或启动初始T细胞是未知的;甚至当一个抗肿瘤免疫反应在基础血液样本是无法检测的,记忆T细胞可能存在低于监测阈值的频率或可能存在于其他组织。这是这种方法的核心问题,保留下来需要解决的是,靶向肿瘤的抗原带有低的突变率,及低频率的癌症特异记忆T细胞能够重换生机。免疫休眠新抗原可能会被发现,或者在化疗,放疗,和/或靶向治疗可能诱导,癌细胞克隆的选择潜在的促进其他表现不佳的新抗原。在这些条件下,突变多肽的有限选择需要高效免疫疫苗的开发启动一个新的T细胞程序。因此,我们更好的理解树突细胞的功能是至关重要的,通过支持基于细胞疫苗的开发激活稀有突变的免疫反应,足以诱发新型高效T细胞系统。

我们相信,未来的岁月将会见证癌症疫苗会以癌症治疗的主要形式出现。在过去的50年里,通过一个合乎逻辑的、以证据为基础的方法,建立在大量知识的基础上在免疫学中产生,及100多年前与癌症疫苗治疗相关的经验性的发现将被改造成一种治疗性医疗设备的主要工具。

参考文献:

1.IMMUNOTHERAPY:Cancer vaccines on the move(2017).

2.An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma.(2017)

3.Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. (2017)