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解开妊娠高血压的发病原因

妊娠高血压是一种常见的怀孕障碍,其根本原因机制了解甚少。现在有一个全基因组关联研究识别出在FLT1基因附近的妊娠高血压易感基因座。这项研究使我们更接近于剖析妊娠高血压的根本原因。

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妊娠高血压的特点是新发高血压、蛋白尿和孕妇内皮功能障碍。引起这种障碍的潜在机制仍然知之甚少。因此,最近 McGinnis等人报道利用全基因组关联研究(GWAS),鉴定单核苷酸多态性(SNPs)与妊娠高血压有显著相关性,对于促进我们理解这种疾病是至关重要的。事实上,使用来自于妊娠高血压怀孕的遗传样本,McGinnis等揭示了与妊娠高血压相关的SNPs位于FLT1基因附近,而FLT1基因编码类似FMS酪氨酸激酶1(FLT1)。

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妊娠高血压的潜在病因通常被认为是胎盘形成的误差导致胎盘血流灌注过少和慢性心肌缺血,导致由胎盘释放致病因子进入母体血液循环。这些误差被认为是由于侵入性胎盘中细胞滋养层不能侵入母性子宫动脉,并将其改造成能够增加血流引起的。也许没有其他任何胎盘因素的研究比可溶性的FLT1(sFLT1)更彻底,FLT1是一种血管内皮生长因子(VEGF)受体的可变剪接,由包含受体二聚体胞外区域和配体结构域组成。sFLT1在胎盘的血液里分泌,在那里它作为一个VEGF受体诱饵来减少VEGF水平,它在内皮细胞可用于结合两个主要受体,FLT1和胎儿肝脏激酶1(FLK1)(图1)。sFLT1的血清水平在妊娠高血压孕妇中升高,导致VEGF信号降低。最终,VEGF信号通过血管内皮对一氧化氮的产生很重要,通过减少一氧化氮的产生和增加血管收缩剂如内皮素1(REF . 4)使VEGF信号丧失能够导致异常血管收缩。

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作为妊娠高血压的确切病因不清楚的是,人们希望GWAS能识别出这两者都是疾病的原因和潜在的能够作为治疗靶点的致病分子。为此,一些研究试图找出与妊娠高血压相关的SNPs位点。例如,利用GWAS技术,研究人员发现了一个潜在的SNP位点,位于澳大利亚白种人中编码抑制素-β的B链基因,但对于引起妊娠高血压的机械性原因或者在欧洲白种人群中复制这些发现,他们无法充分联系这一位点。

第二组在妊娠高血压和美国白种人的SNPs位点没有发现任何统计数据大的相关性(多重比较校正后),但确实发现在妊娠高血压和编码怀孕特异β1糖蛋白11(PSG11)基因 SNP位点之间存在微弱的相关性,该糖蛋白是一个已知的形成胎儿和母体之间循环界面的胎盘合成滋养细胞产物。同一组随后在更多人种差异患者人群中进行相似的研究,尽管一些假定的靶点已经识别,同样不能找到与妊娠高血压显著相关(统计学校正后)的候选突变。尽管付出了许多努力,但短暂的识别潜在致病突变的尝试与妊娠高血压的相关性已经证明是令人失望的。

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正是出于这个原因,最近的来自于McGinnis的报告称,对于GWAS确定的妊娠高血压显著相关的SNP位点太令人好奇了。重要的是,这些研究使用来自于妊娠高血压孕妇后代作为样本进行实验。作为来自于怀孕期间的许多胎盘团块的基因来源,这是一种后代衍生组织(而非母体衍生组织)对于局部贫血的反应,这被认为是推动致病因素的胚胎产品。此外,在妊娠高血压的孕妇综合症状中已经识别 sFLT1 作为一个关键因子,因此识别带有FLT1基因的SNP空间相关性支持现有的研究。这个报告还强调了潜在的协同作用,在母亲和父亲基因组之间对于低氧血症有一个确定的胎盘应答,作为存在于胎盘中的两个不同的基因组,提醒我们来自于父母双方的基因遗传对于理解这种复杂的代谢紊乱是至关重要的。

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这项研究也提出了两个非常重要却无法回答的问题有待解决。首先,作为谚语说“相关性不等于因果关系”。的确,尽管存在显著的相关性在妊娠高血压和确定的SNPs,当研究人员尝试将确定的SNPs与孕妇血清sFLT1水平联系起来,结果尚不清楚。尽管一个SNP与正常怀孕妇女的循环sFLT1水平显著相关,在妊娠高血压妇女中没有发现显著相关性。下一步,对于研究FLT1基因表达突变和sFLT1同种型剪接的效果,研究人员需要两个好的胎盘基因表达数据与缺失了的SNPs相关联,及基本的功能研究,同时使用体外细胞实验和体内动物实验。这些方法联系在一起有助于理解这些突变的功能重要性。

第二点是鉴定出的SNPs与迟发性的妊娠高血压显著相关。事实上,妊娠高血压是一种范围内的疾病,要么以早发的形式发病更严重;要么以迟发的形式发病不严重。这种范围可以解释为什么一些早期的GWAS不像人们期望的那样成功。下一步,研究人员将把精力集中在更窄范围的病人数量进行单独研究。通过调整宽的研究网络,或许一些更精确的数据库在之前就丢失了。这种描述的变化也为这种想法提供了可信度,关于妊娠高血压不一定是单一原因的疾病。相反,妊娠高血压可能是一个与共同代谢通路相关联的疾病家族。在未来,这个新发现有望通过更大更多样化的人群进行验证。

无论最终的结果怎样,McGinnis等的研究报道提供了第一个真实的重要基因变异,能够将其与妊娠高血压相关联。让我们希望更多的基因变异被识别出来,并通过理解妊娠高血压的潜在机制,可以找到一种方法控制这种目前无法治愈的疾病。

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图1.妊娠高血压阻止内皮细胞的VEGF信号传递。

参考文献:

1.HYPERTENSION: A new genetic clue to unravel the origins of pre-eclampsia(2017).

2.Variants in the fetal genome near FLT1 are associated with risk of preeclampsia(2017).

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